Riunione interattiva n. 16: – 15 marzo – 29 marzo 2022: Alessandro de Vita : Sviluppo di modelli preclinici e terapie innovative nei sarcomi dei tessuti molli
Relazione settimana
 Alessandro De Vita Ricercatore IRST |
Sviluppo di modelli preclinici e terapie innovative nei sarcomi dei tessuti molli.
I sarcomi dei tessuti molli rappresentano un’entità rara con un’incidenza in Italia di circa 2/100.000 abitanti. I sarcomi dei tessuti molli dell’adulto sono patologie rare e a prognosi severa. Presentano una bassa incidenza (1% di tutte le neoplasie maligne dell’adulto), elevata eterogeneità istopatologica (più di 100 differenti istotipi) e possibilità di insorgere in qualsiasi distretto anatomico. La scelta della strategia di trattamento dipende dall’istotipo, dal grado, dalle dimensioni e dalla sede del tumore, nonché dall’età del paziente e dalle sue condizioni generali. Lo standard di trattamento per i sarcomi dei tessuti molli è la chirurgia. La chemioterapia non rappresenta un trattamento standard, ma viene utilizzata in post-chirurgia. In caso di margini positivi, in alcuni casi non operabili si può associare radioterapia. Nella fase metastatica, oltre alla chemioterapia oggi sono disponibili nuovi farmaci a target biologico. Tuttavia, la prognosi di questi pazienti rimane grave, con una breve aspettativa di vita.
Per tali ragioni risulta di primaria importanza l’ottenimento di modelli preclinici abili nel mimare quanto più possibile le patologie dei nostri pazienti, al fine di aumentare le attuali conoscenze della patofisiologia di tali lesioni e di allargare gli orizzonti terapeutici a disposizione. In questo ambito risulta quindi di particolare interesse l’ottenimento di colture primarie derivanti da campioni chirurgici di pazienti sottoposti ad interventi di asportazione della massa tumorale per studi atti alla caratterizzazione del profilo genetico e farmacologico. Il raggiungimento di tale obiettivo risulta di particolare interesse visto che il panorama internazionale risulta deficitario di linee cellulari di sarcomi dei tessuti molli.
Il progetto portato avanti da anni dal gruppo di ricercatori del Centro di Osteoncologia, Tumori rari e Testa-Collo (CDO-TR) dell’IRCCS IRST “Dino Amadori” si pone quindi come obiettivo primario lo sviluppo e la caratterizzazione di colture primarie di sarcomi dei tessuti molli, al fine di migliorare i modelli preclinici a disposizione. Questi ultimi sono necessari per poter ottenere risultati sperimentali sempre più affidabili, con una maggiore applicabilità in clinica, dando così in minor tempo, ulteriori chance terapeutiche ai pazienti oncologici. Questo aspetto assume rilevanza ancora più importante nell’ambito dei tumori rari, per i quali la rarità della patologia determina la mancanza di modelli preclinici standardizzati, complicando lo studio della storia naturale della patologia.
Nell’ottica dello sviluppo di una medicina sempre più personalizzata, grazie alla collaborazione con diverse chirurgie della Romagna e di altre regioni, è stato possibile sviluppare colture primarie derivanti da campioni post-operatori di tessuto umano (da materiale in eccesso rispetto a quello richiesto per la diagnosi), in sistemi in vitro bidimensionali e tridimensionali. L’utilizzo di modelli tridimensionali, in grado di riprodurre in vitro alcune caratteristiche peculiari del tumore che incidono sull’aggressività e sulla sensibilità alla terapia, ha permesso di ottenere dati preliminari di farmacologia preclinica più rappresentativi della sensibilità reale ai trattamenti a disposizione. Inoltre, sono stati migliorati i modelli tridimensionali preclinici, allestendo sistemi che meglio mimano le caratteristiche del tessuto di origine della patologia. E’ ormai noto come non solo le cellule del microambiente ma anche la matrice extracellulare della sede di origine possa influenzare la formazione del tumore e la sua aggressività.
Un ulteriore filone di ricerca è rappresentato dall’applicazione della nanotecnologia in campo oncologico. A questo riguardo è noto come le attuali terapie oncologiche spesso falliscano le aspettative riposte a causa di alcune limitazioni tra cui la tossicità. La nanotecnologia rappresenta, in questo ambito, uno strumento utile per superare tali svantaggi e migliorare la terapia mediante l’utilizzo della formulazione di farmaci in vettori nanometrici. La nanomedicina offre dunque strategie efficaci per il direzionamento e la veicolazione di farmaci al sito bersaglio, permettendo dunque di allargare gli orizzonti terapeutici.
Da anni i ricercatori del Centro di Osteoncologia, Tumori rari e Testa-Collo (CDO-TR) dell’IRCCS IRST “Dino Amadori” sono impegnati nello sviluppo di nanofarmaci in grado di modificare il profilo di rilascio, di assorbimento, di distribuzione e di eliminazione dei chemioterapici al fine di diminuire la tossicità della terapia ed aumentare la sua efficacia. Grazie alla collaborazione pluriennale con il colleghi del Methodist Hospital Research Institute di Houston (Texas, USA), è stata realizzata in laboratorio, tramite sofisticate tecniche di ingegneria biomedica, una nuova molecola nanotecnologica provvista di un farmaco antitumorale già utilizzato in clinica e di un anticorpo che, intervenendo sul microambiente tumorale, potrebbe permettere di trattare il tumore interrompendone il processo di crescita.
I risultati preliminari sono stati particolarmente promettenti confermando l’efficacia del trattamento per la terapia del tumore della mammella e delle sue metastasi. Per questo nanofarmaco è stata depositata una domanda di brevetto internazionale. Sono in corso studi preclinici per confermare l’attività del nanofarmaco sulle patologie rare inclusi i sarcomi.
Per citare solo alcuni numeri nel 2020 sono stati reclutati 21 pazienti affetti da sarcoma dei tessuti molli, sono state allestite 21 colture primarie di cui 16 caratterizzate sotto il profilo farmacologico mediante l’impiego di modelli di coltura in vitro standard e modelli di coltura tridimensionali. Sono state testate la maggior parte delle terapie ad oggi a disposizione nella pratica clinica e molecole innovative al fine di porre le basi per studi atti a validare la loro efficacia in tali patologie e di ottenere una terapia personalizzata a favore del paziente. Di particolare interesse l’attività di ricerca traslazionale a supporto del trial clinico ISG 10.01 (valutante l’efficacia della terapia standard in confronto alla terapia istotipo-relata) che ha portato all’ottenimento di 3 colture primarie caratterizzate per la sensibilità ai trattamenti testati nel trial clinico, confermando le osservazioni ad oggi disponibili sui pazienti arruolati nel trial. L’intensa attività di ricerca ha inoltre portato all’ottenimento di colture primarie immortalizzate ad oggi non disponibili sul mercato e alla condivisione di tali preziosi modelli per lo studio di patologia con importanti istituti di ricerca italiani ed esteri quali: l’Istituto Oncologico Veneto (IOV), Radboud University Medical Center, Nimega (Olanda), Centre Léon Bérard Lyon (Francia).
Non ultima l’attività di profilazione mediante metodica NGS di campioni chirurgici e di linee stabilizzate di sarcomi dei tessuti molli.
Alessandro de Vita per Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRST) S.r.l. IRCCS